Изследователите откриват как хромозомната нестабилност позволява на раковите клетки да избягват имунната защита

[ad_1] Изследователите откриват как хромозомната нестабилност позволява на раковите клетки да избягват имунната защита | ✅ Д-р Стоян Арнаудов - Ортопед | Травматолог ⭐️

Раковите клетки са известни с разпространението на генетичен хаос. Тъй като раковите клетки се делят, ДНК сегментите и дори цели хромозоми могат да бъдат дублирани, мутирали или изобщо загубени. Това се нарича хромозомна нестабилност и учените от Memorial Sloan Kettering са научили, че това е свързано с агресивността на рака. Колкото по-нестабилни са хромозомите, толкова по-вероятно е битовете ДНК от тези хромозоми да попаднат там, където не им е мястото: извън централното ядро ​​на клетката и плаващи в цитоплазмата.

Клетките интерпретират тези измамни битове на ДНК като доказателство за вирусни нашественици, което задейства техните вътрешни алармени камбани и води до възпаление. Имунните клетки пътуват до мястото на тумора и изхвърлят защитни химикали. Мистерия е защо тази имунна реакция, предизвикана от раковите клетки, не означава тяхното падане.

Слонът в стаята е, че всъщност не разбирахме как раковите клетки успяха да оцелеят и да процъфтяват в тази възпалителна среда.

Самюел Бакхум, лекар-учен, MSK и член на Програмата за човешка онкология и патогенеза

Според ново проучване от лабораторията на д-р Бакхум, публикувано на 28 декември в списанието Откриване на рак, причината се дължи отчасти на молекула, разположена от външната страна на раковите клетки, която унищожава предупредителните сигнали, преди те някога да достигнат съседни имунни клетки.

Констатациите помагат да се обясни защо някои тумори не реагират на имунотерапия и – също толкова важно – предлагат начини да ги сенсибилизирате към имунотерапия.

Откриване на опасна ДНК

Предупредителната система, която д-р Bakhoum изследва, се нарича cGAS-STING. Когато ДНК от вирус (или нестабилна ракова хромозома) се приземи в цитоплазмата на клетката, cGAS се свързва с нея, образувайки съединение молекула, наречена cGAMP, която служи като предупредителен сигнал. Вътре в клетката този предупредителен сигнал активира имунен отговор, наречен STING, който адресира непосредствения проблем на потенциален вирусен нашественик.

Освен това голяма част от cGAMP също пътува извън клетката, където служи като предупредителен сигнал за съседните имунни клетки. Той активира техния STING път и отприщва имунна атака срещу вирусно заразената клетка.

Предишна работа от лабораторията Bakhoum показа, че cGAS-STING сигнализирането вътре в раковите клетки ги кара да възприемат характеристики на имунните клетки – по-специално способността да пълзят и мигрират – което помага на способността им да метастазират. Това даде част от отговора на въпроса как раковите клетки преживяват възпалението и подпомагат метастазирането в процеса. Новото изследване показва как раковите клетки се справят с предупредителните сигнали, които активираният cGAS-STING освобождава в околната среда. Подобен на ножица протеин раздробява сигналите, осигурявайки втори начин, по който клетките могат да осуетят заплахата от имунно разрушаване.

Примери за човешки тройно отрицателен рак на гърдата, оцветяващ отрицателно (вляво) и положително (вдясно) за експресия на ENPP1. Примери за човешки тройно отрицателен рак на гърдата, оцветяващ отрицателно (вляво) и положително (вдясно) за ENPP1.

Подобният на ножица протеин, който покрива раковите клетки, се нарича ENPP1. Когато cGAMP намери пътя си извън клетката, ENPP1 го нарязва и предотвратява достигането на сигнала до имунните клетки. В същото време това нарязване освобождава имунопотискаща молекула, наречена аденозин, която също потушава възпалението.

Чрез група експерименти, проведени в модели на мишки на рак на гърдата, белия дроб и колоректалния рак, д-р Bakhoum и неговите колеги показаха, че ENPP1 действа като контролен превключвател за имунна супресия и метастази. Включването му потиска имунните реакции и увеличава метастазите; изключването му позволява имунни отговори и намалява метастазите.

Учените също са разгледали ENPP1 в проби от човешки рак. Експресията на ENPP1 корелира както с повишени метастази, така и с резистентност към имунотерапия.

Овластяване на имунотерапията

От гледна точка на лечението, може би най-забележителната констатация на проучването е, че изключването на изключването на ENPP1 може да увеличи чувствителността на няколко различни вида рак към имунотерапевтични лекарства, наречени инхибитори на контролни точки. Изследователите показаха, че този подход е ефективен при миши модели на рак.

Няколко компании – включително една, която д-р Bakhoum и колегите й основават – сега разработват лекарства за инхибиране на ENPP1 върху раковите клетки.

Д-р Бакхум казва, че е щастливо, че ENPP1 се намира на повърхността на раковите клетки, тъй като това го прави по-лесна цел за лекарства, предназначени да го блокират.

Също така е относително специфичен. Тъй като повечето други тъкани при здрав индивид не са възпалени, лекарствата, насочени към ENPP1, засягат преди всичко рака.

И накрая, насочването към ENPP1 подбива рака по два отделни начина: “Едновременно увеличавате нивата на cGAMP извън раковите клетки, което активира STING в съседните имунни клетки, като същевременно предотвратявате производството на имуносупресивния аденозин. И така, вие удряте две птици с един камък “, обяснява д-р Бакхум.

Темпът на изследването е невероятно бърз, казва той. „Едно от нещата, с които бих бил наистина горд, е ако това изследване в крайна сметка помогне на пациентите, като се има предвид, че едва сега започнахме тази работа през 2018 г.“

Той се надява да има фаза I клинично изпитване на инхибитори на ENPP1 до една година.

Източник:

Справка за списанието:

Li, J., и др. (2020) Метастази и имунно избягване от извънклетъчната cGAMP хидролиза. Откриване на рак. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0387.

[ad_2]