Генът ARID1A при рак на яйчниците играе роля в регулирането на метаболизма

Мутациите, които инактивират гена ARID1A при рак на яйчниците, увеличават използването на глутаминовата аминокиселина, което прави раковите клетки зависими от метаболизма на глутамин, според проучване на The Wistar Institute, публикувано онлайн в Природа Рак.

Изследователите също така показаха, че фармакологичното инхибиране на метаболизма на глутамин може да представлява ефективна терапевтична стратегия за ARID1A-мутантния рак на яйчниците. До 60% от яйчниковите ясни клетъчни карциноми (OCCC) имат инактивиращи мутации в ARID1A туморния супресорен ген.

Тези мутации са известни генетични двигатели на този вид рак, който обикновено не реагира на химиотерапия и носи най-лошата прогноза сред всички подвидове рак на яйчниците. Лабораторията на д-р Руган Джанг, заместник-директор на Центъра за ракови заболявания на Института Wistar, професор и ръководител на Програмата за имунология, микросреда и метастази, изучава ефектите от инактивирането на ARID1A, за да разработи нови терапевтични стратегии и комбинирани подходи за подобряване на имунотерапията при рак на яйчниците.

Препрограмирането на метаболизма е отличителен белег на много видове рак, включително OCCC, така че в това проучване ние оценихме дали ARID1A играе роля в регулирането на метаболизма. Установихме, че инактивирането му в раковите клетки създава специфично метаболитно изискване за глутамин и го изложихме като уязвимост, която може да бъде използвана за терапевтични цели. “

Д-р Руганг Джангд, Автор-кореспондент на изследването, Заместник-директор, Център за рак на Института Wistar, професор, ръководител на Програмата за имунология, микросреда и метастази

Авторите инактивират ARID1A в рак на яйчниците от див тип и наблюдават повишена консумация на глутамин. Глутаминът обикновено се изисква, за да растат раковите клетки, но Zhang и колеги разкриха по-силна зависимост на ARID1A-мутантни клетки от тази аминокиселина, което значително засили подтискането на растежа, индуцирано от лишаване от глутамин.

ARID1A е част от протеинов комплекс, наречен SWI / SNF, който модулира генната експресия. Авторите изследват транскрипционния ефект на инактивирането на ARID1A и установяват, че GLS1, който кодира ензима глутаминаза, е най-високо регулираният ген сред тези, контролиращи метаболизма на глутамин. Съответно GLS1 се експресира при значително по-високи нива в туморни проби от пациенти с други видове рак, които също носят мутации в SWI / SNF комплекса.

Екипът оцени терапевтичния потенциал на инхибиране на метаболизма на глутамин чрез блокиране на ензима глутаминаза с инхибитора CB-839. Съобщава се, че тази молекула се изследва в клинични изпитвания и се понася добре като единичен агент и в комбинация с други противоракови терапии.

Когато се тества in vivo на модели мишки OCCC, CB-839 значително намалява туморната тежест и удължава преживяемостта. Тези проучвания бяха разширени до мишки, пренасящи туморни трансплантации, получени от пациент, потвърждавайки, че CB-839 нарушава растежа на ARID1A-мутант, но не и ARID1A-див тумор. Изследователите също така комбинират CB-839 с анти-PDL1 лечение и разкриват синергия между инхибиторите на глутамината и блокирането на имунната контролна точка при потискане на растежа на ARID1A-мутантни OCCC тумори.

“Нашите открития показват, че инхибиторите на глутамината изискват допълнителни проучвания като самостоятелна или комбинаторна терапевтична интервенция за OCCC, за която ефективните възможности са много ограничени”, каза д-р Шуай Ву, първи автор на изследването и кадрови учен в Zhang Лаборатория.

Глутаминазните инхибитори могат да се превърнат в нова стратегия за точно насочване към специфична уязвимост на OCCC клетките, свързана със загуба на функцията ARID1A.