Генът ARID1A при рак на яйчниците играе роля в регулирането на метаболизма

[ad_1] Генът ARID1A при рак на яйчниците играе роля в регулирането на метаболизма | ✅ Д-р Стоян Арнаудов - Ортопед | Травматолог ⭐️

Мутациите, които инактивират гена ARID1A при рак на яйчниците, увеличават използването на глутаминовата аминокиселина, което прави раковите клетки зависими от метаболизма на глутамин, според проучване на The Wistar Institute, публикувано онлайн в Природа Рак.

Изследователите също така показаха, че фармакологичното инхибиране на метаболизма на глутамин може да представлява ефективна терапевтична стратегия за ARID1A-мутантния рак на яйчниците. До 60% от яйчниковите ясни клетъчни карциноми (OCCC) имат инактивиращи мутации в ARID1A туморния супресорен ген.

Тези мутации са известни генетични двигатели на този вид рак, който обикновено не реагира на химиотерапия и носи най-лошата прогноза сред всички подвидове рак на яйчниците. Лабораторията на д-р Руган Джанг, заместник-директор на Центъра за ракови заболявания на Института Wistar, професор и ръководител на Програмата за имунология, микросреда и метастази, изучава ефектите от инактивирането на ARID1A, за да разработи нови терапевтични стратегии и комбинирани подходи за подобряване на имунотерапията при рак на яйчниците.

Препрограмирането на метаболизма е отличителен белег на много видове рак, включително OCCC, така че в това проучване ние оценихме дали ARID1A играе роля в регулирането на метаболизма. Установихме, че инактивирането му в раковите клетки създава специфично метаболитно изискване за глутамин и го изложихме като уязвимост, която може да бъде използвана за терапевтични цели. “

Д-р Руганг Джангд, Автор-кореспондент на изследването, Заместник-директор, Център за рак на Института Wistar, професор, ръководител на Програмата за имунология, микросреда и метастази

Авторите инактивират ARID1A в рак на яйчниците от див тип и наблюдават повишена консумация на глутамин. Глутаминът обикновено се изисква, за да растат раковите клетки, но Zhang и колеги разкриха по-силна зависимост на ARID1A-мутантни клетки от тази аминокиселина, което значително засили подтискането на растежа, индуцирано от лишаване от глутамин.

ARID1A е част от протеинов комплекс, наречен SWI / SNF, който модулира генната експресия. Авторите изследват транскрипционния ефект на инактивирането на ARID1A и установяват, че GLS1, който кодира ензима глутаминаза, е най-високо регулираният ген сред тези, контролиращи метаболизма на глутамин. Съответно GLS1 се експресира при значително по-високи нива в туморни проби от пациенти с други видове рак, които също носят мутации в SWI / SNF комплекса.

Екипът оцени терапевтичния потенциал на инхибиране на метаболизма на глутамин чрез блокиране на ензима глутаминаза с инхибитора CB-839. Съобщава се, че тази молекула се изследва в клинични изпитвания и се понася добре като единичен агент и в комбинация с други противоракови терапии.

Когато се тества in vivo на модели мишки OCCC, CB-839 значително намалява туморната тежест и удължава преживяемостта. Тези проучвания бяха разширени до мишки, пренасящи туморни трансплантации, получени от пациент, потвърждавайки, че CB-839 нарушава растежа на ARID1A-мутант, но не и ARID1A-див тумор. Изследователите също така комбинират CB-839 с анти-PDL1 лечение и разкриват синергия между инхибиторите на глутамината и блокирането на имунната контролна точка при потискане на растежа на ARID1A-мутантни OCCC тумори.

“Нашите открития показват, че инхибиторите на глутамината изискват допълнителни проучвания като самостоятелна или комбинаторна терапевтична интервенция за OCCC, за която ефективните възможности са много ограничени”, каза д-р Шуай Ву, първи автор на изследването и кадрови учен в Zhang Лаборатория.

Глутаминазните инхибитори могат да се превърнат в нова стратегия за точно насочване към специфична уязвимост на OCCC клетките, свързана със загуба на функцията ARID1A.

Източник:

Справка за списанието:

Ву, С., и др. (2021) Насочването към глутаминова зависимост чрез инхибиране на GLS1 потиска ARID1A-инактивирания ясен клетъчен карцином на яйчниците. Природа Рак. doi.org/10.1038/s43018-020-00160-x.

[ad_2]