Изследването установява как макрофагите могат да допринесат за терапевтично слабо място при рак на гърдата

Изследването установява как макрофагите могат да допринесат за терапевтично слабо място при рак на гърдата | ✅ Д-р Стоян Арнаудов - Ортопед | Травматолог ⭐️

Ракът на гърдата, вторият най-често срещан рак в Съединените щати, може да бъде резултат от редица клетъчни неправилни регулации, като недостатъци в ДНК-ремонтиращия ген за рак на гърдата, BRCA. Обикновено BRCA-асоциираният рак на гърдата се лекува с поли ADP рибоза полимераза (PARP) инхибитори и наскоро клинични проучвания изследват сдвояване на PARP инхибиторна терапия с имунотерапия. Въз основа на предклинични данни се очаква комбинацията да набере и активира Т клетки – имунни клетки, които могат да убият туморни клетки.

Въпреки интереса към тази комбинация, изследователите вече търсят начини да получат още по-голяма полза от инхибиторите на PARP плюс инхибиторите на контролни точки при пациенти с рак на гърдата. Именно на това екип от изследователи на Дана-Фарбър / Бригъм и Женски център за рак са посветили своето време: да идентифицират начини за засилване на реакцията към инхибиторите на PARP. Екипът установи, че имунната супресия, медиирана от макрофаги, е слабото място на лечението с инхибиране на PARP. Констатациите са публикувани в Природа Рак.

Въпросът, който движеше нашето изследване, беше: Как можем да преодолеем резистентността на PARP инхибитора, за да превърнем това лечение в хомерун? Нашите открития предполагат, че има нещо в микросредата на тумора, ограничаващо способността на Т клетките да се активират, и че нещо друго е вероятно макрофаги, които установихме, че стават силно потискащи след терапията с PARP инхибитор. ”

Д-р Дженифър Гериеро, старши автор и член, отдел по хирургия на гърдата на Бригам и директор, лаборатория по имунология на тумора на гърдата Dana-Farber

Първоначални резултати от комбинацията от инхибитор на PARP и инхибитор на контролна точка при малък брой пациенти с метастатичен рак на гърдата показаха, че тази комбинация е активна. Наскоро бе открито национално дохирургично проучване, ръководено от изследователи на DFCI, което ще изследва тази целева комбинация при пациенти с генетични мутации, чувствителни към инхибиторите на PARP.

Подобно на BRCA протеините, PARP протеините действат за възстановяване на увредената ДНК; при тумори инхибирането на възстановяването на ДНК означава смърт на ракови клетки, така че комбинираното елиминиране на BRCA и PARP механизмите за възстановяване предизвиква смърт на ракови клетки. PARP инхибиторите набират Т-клетки, които са необходими на организма да разпознае наличието на ракови клетки.

Подобно на Т-клетките, макрофагите са друг вид имунни клетки, които се набират на рани, за да ги закърпят. С рак макрофагите се набират на туморни места, които се разглеждат като рани на макрофагите, и възстановяват, укрепват и, следователно, изострят състоянието на тумора. Екипът откри изобилие от макрофаги, експресиращи рецептор, необходим за тяхното оцеляване, CSF-1R, за да присъства в раковите тъкани след инхибиране на PARP. Следователно, те предположиха, че насочването на CSF-1R-положителни макрофаги (особено супресивен тип макрофаги) в комбинация с инхибиране на PARP би довело до засилен антитуморен отговор.

Тъй като CSF-1R-положителните макрофаги изострят състоянието на тумора, деактивирането на тези макрофаги изглеждаше важна терапевтична цел за изследователите. Използвайки модел на мишка с дефицит на BRCA с тройно отрицателен рак на гърдата, екипът характеризира тези супресивни макрофаги чрез оценка на отговорите на Т-клетките и макрофагите към различни терапии и комбинации от терапии.

Когато се комбинират терапии за инхибиране на PARP и CSF-1R, има драматични антитуморни отговори, наблюдавани със значително увеличение на общата преживяемост. Освен това тройната комбинация от инхибитор на PARP, инхибитор на CSF-1R и инхибиране на SREBP1 (ключов регулатор на липидния метаболизъм) успява напълно да елиминира туморите в агресивния тройно-отрицателен модел на мишка с рак на гърдата. От този терапевтичен успех изследователите заключават, че PARP инхибиторът директно активира макрофагите, за да бъдат супресивни в туморната микросреда.

Докато тъканите от рак на гърдата често се характеризират преди лечението, биопсиите на тъканите след започване на лечението могат да осигурят повече нюанси в характеризирането на тези участници. Важното е, че изясняването на механизмите за PARP и макрофагите ще бъде от решаващо значение при разработването на ефективни терапии и придвижването напред с клиничен превод.

“В Dana-Farber / Brigham и Cancer Center за жени имаме възможност да работим в тясно сътрудничество с нашите клинични колеги и да задаваме тези наистина важни въпроси, които ще бъдат от решаващо значение за идентифициране на по-добри биомаркери, за да можем да определим кои пациенти ще реагират на кои терапии,” – каза Гериеро. “Много съм оптимист по отношение на употребата на инхибитори на PARP – те са играч за промяна на пациентите с рак с дефицит на BRCA и тяхното приложение не се ограничава само до рак на гърдата.”

Справка за списанието:

Мехта, АК, и др. (2020) Насочването към имуносупресивни макрофаги преодолява резистентността към PARP инхибитор при свързан с BRCA1 тройно-отрицателен рак на гърдата. Природа Рак. дoi.org/10.1038/s43018-020-00148-7.

Вашият коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *